Título: Relationships between brain activity, tryptophan-related gut metabolites, and autism symptomatology.
Autores: Aziz-Zadeh, L., Ringold, S. M., Jayashankar, A., Kilroy, E., Butera, C., Jacobs, J. P., … & Mayer, E. A. (2025).
También te puede interesar:
• Perfiles metabolómicos en niños jamaiquinos con y sin trastorno del espectro autista
Resumen Ejecutivo:
Este estudio transversal de casos y controles exploró las relaciones entre los metabolitos intestinales relacionados con el triptófano, la actividad cerebral medida por resonancia magnética funcional (fMRI) y la gravedad y sintomatología del Trastorno del Espectro Autista (TEA) en niños y adolescentes (8-17 años). Los hallazgos principales indican que los niveles fecales de metabolitos específicos del triptófano, como el kynurenate (KA), son significativamente más bajos en niños con TEA en comparación con niños neurotípicos (NT). Estas diferencias en los metabolitos están asociadas con alteraciones en la actividad de regiones cerebrales clave (ínsula y corteza cingulada) previamente implicadas en el TEA y en el procesamiento interoceptivo. Además, el estudio sugiere que la actividad en la ínsula media y la corteza cingulada media media la relación entre ciertos metabolitos del triptófano (indolactato y triptófano betaína) y la gravedad del TEA y la sensibilidad al asco. Si bien el diseño del estudio no permite establecer causalidad, los resultados respaldan la idea de que las alteraciones en el eje intestino-cerebro-microbioma y el metabolismo del triptófano pueden contribuir a la fisiopatología del TEA.
Temas Principales:
Eje Intestino-Cerebro-Microbioma (BGM) y Metabolitos Intestinales en el TEA: El estudio destaca el papel del ecosistema microbiano intestinal en la generación de metabolitos que pueden modular la actividad cerebral a través de diversas vías, incluyendo la circulación sistémica y las fibras vagales. Se plantea la hipótesis de que las disrupciones pre y postnatales en el sistema BGM podrían afectar el desarrollo neurológico y contribuir a la etiología de trastornos del neurodesarrollo como el TEA.
Metabolismo del Triptófano y Vía de la Kynurenina en el TEA: El estudio se centra específicamente en los metabolitos del triptófano debido a su relevancia previa en la investigación del TEA. Se discute la vía de la kynurenina (KYN) y su metabolito neuroprotector, el kynurenate (KA), en contraste con el metabolito neurotóxico KYN. Se señala la evidencia de que la desregulación en esta vía podría influir en la sintomatología del TEA.
Alteraciones en Metabolitos del Triptófano en el TEA: Un hallazgo clave es que los niveles fecales de kynurenate (KA) son significativamente más bajos en el grupo con TEA en comparación con el grupo NT. Otros metabolitos del triptófano también mostraron diferencias, aunque no alcanzaron significación estadística corregida.
Relaciones entre Metabolitos del Triptófano y Actividad Cerebral en el TEA: El estudio identifica correlaciones significativas entre la abundancia de metabolitos del triptófano en las heces y la actividad cerebral durante tareas socioemocionales y sensoriales en regiones de interés (ROIs) previamente implicadas en el TEA, como subregiones de la ínsula y la corteza cingulada.
Relaciones entre Actividad Cerebral y Sintomatología del TEA: Se encontraron asociaciones significativas entre la actividad en los ROIs seleccionados y medidas de la gravedad y sintomatología del TEA, como las puntuaciones ADOS, la sensibilidad al asco y las sensibilidades sensoriales.
Relaciones entre Metabolitos del Triptófano y Sintomatología del TEA: Ciertos metabolitos del triptófano, en particular aquellos que mostraron correlaciones significativas con la actividad cerebral, también se asociaron con variables conductuales relacionadas con el TEA, como las sensibilidades sensoriales y la calidad del sueño.
Mediación Cerebro-Conducta por Metabolitos: Los análisis exploratorios de mediación sugieren que la actividad en la ínsula media y la corteza cingulada media puede mediar la relación entre ciertos metabolitos del triptófano y la gravedad del TEA y la sensibilidad al asco.
Ideas o Hechos Más Importantes:
- «Nuestros resultados muestran que los niveles fecales de metabolitos específicos relacionados con el triptófano, incluyendo kynurenate, fueron significativamente más bajos en el TEA en comparación con los NT.» Este es un hallazgo fundamental que establece una diferencia biológica específica relacionada con el metabolismo del triptófano en el grupo con TEA.
- Los niveles más bajos de kynurenate en el TEA estaban asociados con «alteraciones en la actividad de la corteza insular y cingulada previamente implicadas en el TEA» y «gravedad y síntomas del TEA (por ejemplo, puntuaciones ADOS, propensión al asco y sensibilidades sensoriales)». Esto vincula directamente los metabolitos con la actividad cerebral atípica y las características conductuales del TEA.
- «La actividad en la ínsula media y la corteza cingulada media mediaron significativamente las relaciones entre los metabolitos microbianos del triptófano (indolactato y triptófano betaína) y la gravedad del TEA y la sensibilidad al asco.» Esta es una idea importante que sugiere un posible mecanismo a través del cual los metabolitos intestinales podrían influir en el cerebro y la conducta en el TEA. La actividad cerebral en estas regiones parece ser un paso intermedio.
- El estudio es el primero, hasta la fecha de publicación, en examinar las interacciones entre metabolitos intestinales y actividad cerebral en humanos con TEA y su impacto en la sintomatología. «Sin embargo, hasta la fecha, no hay estudios en humanos con TEA que hayan analizado las interacciones entre los metabolitos intestinales y la actividad cerebral, y su impacto en la sintomatología del TEA.» Esto destaca la novedad del estudio.
- Los metabolitos indólicos, generados exclusivamente por microbios intestinales a partir del triptófano, mostraron correlaciones con la actividad cerebral y la sintomatología del TEA. «En contraste con la serotonina, los indoles son generados exclusivamente por microbios intestinales a partir del triptófano y, por lo tanto, implican fuertemente alteraciones microbianas intestinales en la sintomatología del TEA.»
- El estudio encontró una mayor incidencia de uso prenatal de antibióticos en el grupo con TEA, lo que plantea una posible contribución de la exposición temprana a alteraciones del microbioma materno en la etiología del TEA. «Curiosamente, encontramos que la historia de exposición prenatal a antibióticos fue significativamente mayor en el grupo con TEA.»
Limitaciones Clave Mencionadas por los Autores:
- El tamaño y la heterogeneidad limitada de la muestra debido a los estrictos criterios de inclusión para la fMRI.
- Una mayor proporción de varones a mujeres en el grupo con TEA en comparación con el grupo NT, aunque se controló por sexo en los análisis.
- El diseño transversal no permite establecer relaciones causales. Los hallazgos de mediación son consistentes con una hipótesis, pero no la prueban.
- La falta de análisis de vías metabólicas más amplias y metagenómica para comprender mejor las relaciones con el microbioma intestinal.
- La dependencia del informe de los padres sobre la dieta, lo que podría ser poco fiable.
- El enfoque principal en los metabolitos fecales, mientras que los metabolitos séricos podrían ofrecer una imagen más completa.
Conclusiones e Implicaciones:
Los resultados de este estudio proporcionan evidencia adicional que respalda la comple
ja interacción entre el eje intestino-cerebro-microbioma y la fisiopatología del TEA. La asociación entre los bajos niveles de kynurenate, las alteraciones en la actividad de la ínsula y la corteza cingulada, y la gravedad y síntomas del TEA es un hallazgo importante. Si bien se necesita investigación longitudinal e intervencional para confirmar la causalidad, estos hallazgos abren la puerta a posibles intervenciones dirigidas al microbioma intestinal o a las vías metabólicas relacionadas con el triptófano como estrategias terapéuticas para el TEA. El estudio subraya la importancia de considerar las interacciones cuerpo-cerebro-conducta en la comprensión y el tratamiento del TEA.